Jakob von Uexküll sündis Keblaste rüütlimõisas Läänemaal 8. septembril 1864. Veetnud varased noorusaastad Läänemaal Haimres, omandas ta aastatel 1877-1883 põhiharidust Tallinna Toomkoolis. Jakobi isa Alexander von Uexküll pidas samal ajal Tallinna linnapea ametit.
1884. aastal asus Uexküll Tartu ülikooli zooloogiat õppima. Ülikooliaastad kujunesid otsustavateks Uexkülli teoreetiliste vaadete kujunemisel — algne darvinismimeelsus asendus skeptilise suhtumisega teooriatesse, mis elusat vaid evolutsiooniliste skeemide abil selgitada üritasid. Darwini fülogeneetilisele lähenemisele eelistas Uexküll keskendumist organismide ontogeneesile, leides seejuures toetust hea perekonnatuttava K. E. von Baeri embrüoloogia-alastest töödest.
Peale ülikooli lõpetamist asus Uexküll tööle Heidelbergi füsioloog Wilhelm Kühne laborisse ning hiljem Napoli Bioloogiajaama, kus ta tegeles eelkõige mereselgrootute füsioloogiaga. Neis laborites tehtud lihastoonuse alaste uurimuste põhjal formuleeris Uexküll neuro-motoorse regulatsiooni reegli (tuntud nn Uexkülli reeglina), mille kohaselt närviimpulss liigub alati vaid lõdvestunud lihasesse. 1899 aastal külastas Uexküll Pariisis Etienne Jules Marey’ (1830–1904) laborit. Marey oli loomade liikumise uurimiseks uuenduslikuna kasutusele võtnud filmikaamera ning välja töötanud kronofotograafilise uurimismeetodi. Marey’st mõjutatuna kasutas ka Uexküll oma füsioloogia alaste uurimuste tegemisel filmiülesvõtteid. 1907. aastal andis Heidelbergi Ülikool Uexküllile lihasfüsioloogia alaste uurimuste eest audoktori kraadi.
Hoolimata mitmetes Euroopa zooloogialaborites veedetud uurimisperioodidest ning arvukatest publikatsioonidest ei õnnestunud Uexküllil üheski ülikoolis stabiilselt kanda kinnitada enne 1925. aastat. Sel aastal määrati ta Hamburgi Ülikooli auprofessoriks ning järgmisel aastal asutas Uexküll ülikooli juurde Omailmauuringute instituudi (Institut für Umweltforschung), mis tegutses 1960. aastani. Keskuse töötajate uurimisteemad ulatusid tapluskalade ajatajust kuni koerte õppimisvõimeni, kuid kõiki neid ühendas Uexkülli poolt välja töötatud omailmateoreetiline raamistik.
Nii Saksamaal kui hiljem Itaalias elades külastas Uexküll pea igal suvel endiselt Eestit. Tema 1920. aastatel Puhtusse ehitatud suvemajas asub praegu Eesti Maaülikoolile kuuluv Puhtu bioloogiajaam. Oma viimased eluaastad veetis Uexküll Capri saarel, kus ta ka 1944. aastal suri.